《药物化学》教学笔记 局部
局部
(Local anesthetics)
（注：通过这一部分的教学，使学生掌握典型药物的结构、性质及合 成方法；局部的构效关系。熟悉局麻药的分类及研究发展的过程；了解常用局麻药的临床作用特点。）
[教学内容]：
局部是指当局部使用时能暂时、完全地和可逆地阻断神经传导功能的方法，即在意识为消失的情况下使身体的某一部分失去感觉，以便进行外科手术的一类药物。
理想的局部应具有以下特征：①对组织无刺激；②作用限于神经组织；③产生麻醉的诱导期短；④持续作用时间足够长；⑤全身性毒性低；⑥溶于水等。
局部按化学结构分为：对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类（盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等）、酰胺类（利多卡因、布比卡因等）、氨基酮类（达可罗宁等）、氨基醚类（奎尼卡因等）等。
一、对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部 （一）对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部的发现
临床最早使用的局部是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因（Cocaine），于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大，有成瘾性，其水溶液不稳定，消毒时易水解失效，且来源有限。因此，开始改变结构，进行可卡因合成代用品的研究，以期得到更理想的局麻药。 可卡因的结构式为
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NCH3COOCH3OCOC6H5
可卡因的水解方程式
CH3CH3NCOOCH3NCOOH+COOH+CH3OHOCOC6H5OH
可卡因 （-）爱康宁 苯甲醇 甲醇 可卡因的水解产物均无局麻作用。因此推测其局麻作用与分子内的酯键有密切关系。当一其它羧酸代替苯甲酸与（-）爱康宁形成酯。麻醉作用降低或完全消失。
此外，从爪哇古柯树叶中提取出的生物碱托哌可卡因，其分子内不存在羧酸甲酯结构，同样具有较强的局麻作用。由此说明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起重要作用。 托哌可卡因的结构式
CH3NOCOC6H5
后来又发现了两个六氢吡啶的衍生物——α-优卡因和β-优卡因，两者均有类似可卡因的局麻作用，其水溶液较稳定，毒性也低。由此说明爱康宁的结构并非
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必要。
HNH3CH3CCH3CH3
α-优卡因 β-优卡因
CH3HNHH3COOCC6H5CH3H
认识到苯甲酸酯的重要性后，便开始了苯甲酸酯类化合物局部麻醉作用的研究。先后得对氨基苯甲酸乙酯、阿索方和新阿索方等具有较强局麻作用的化合物。
H2NCOOCH3HOCOOCH3
HO
H2N
阿索方 新阿索方
由于对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶性太小，不能供注射应用，而制成盐酸盐的酸性又太强，也不能应用。为了克服此缺点，有合成了一系列的对氨基苯甲酸氨代烷基酯。在1904年合成了局麻作用优良的普鲁卡因。
H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2
普鲁卡因
（二）代表药物
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盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)
1.结构式
H2N
2.理化性质
CHCOOCH2CH2N25.HClC2H5
本品为白色结晶或结晶粉末，mp.154-157℃，易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。2%水溶液pH为5-6.5。
本品在固体或结晶状态下稳定，其水溶液不稳定，易水解或氧化（因有酯基存在）。相对而言，在酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速，水解反应如下所示。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。所以本品注射液要用稀盐酸调pH至该范围。
H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5OH or HH2NCOONa+HOCH2CH2N(C2H5)2
本品由于有芳伯氨基，对光敏感，易发生自身氧化反应，需避光保存。 本品的水解产物对氨基苯甲酸对人体会产生刺激性，故药典中规定对注射液中的对氨基苯甲酸要进行限度检查。
在长期保存或高温下会产生苯胺，苯胺进而氧化为有颜色的物质，使注射液变黄，影响药品质量。
利用本品的芳伯氨基的特征反应：在稀盐酸中，与亚钠生成重氮盐，加碱性萘酚试液生成红色偶氮化合物，可鉴别。
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H2NCOOCH2CH2NC2H5NaNO2/HClC2H5C2H5C2H5NCH2CH2OCON2Cl
OHC2H5C2H5NCH2CH2OCONN
3.合成路线（联系有机化学的相关内容，介绍基团间的转化，比如：氨基可有硝基还原得到，羧基可通过对甲基的氧化来获得，酯基由酸和 醇脱水形成）
NO2NaCr2O7,H2SO4NO2HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2CH3NH2Fe, HClpH 4.2COOCH2CH2N(C2H5)2COOHCOOCH2CH2N(C2H5)2NO2
本品是国内外临床广泛应用的基本药物之一。本品在体内进入神经组织速度很快，降解速度亦快，无积蓄，被酯酶水解。 4.普鲁卡因的结构改造
由于普鲁卡因的局麻作用还不够强，也不够稳定，易于水解，为克服其缺点，又合成了许多对氨基苯甲酸酯类化合物。作用强度增强，延长作用时间。常
用
药
物
如
下
：
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NHR3R1R1R2R2ClOHHHR3HHHC4H9NH2HHn-C4H9O氯普鲁卡因羟普鲁卡因奥布卡因丁卡因COOCH2CH2N(C2H5)2H
NH2CH3COOCHCHCH2N(C4H9)2
COOCH2CH2CH2N(C4H9)2
CH3
布它卡因 徒托卡因
NH2CH3COOCH2CCH2N(C2H5)2CH3
H2NOCNHCH2CH2N(C2H5)2
二甲卡因 普鲁卡因胺
二 、酰胺类
在酰胺类局部中，最早合成的化合物为尼万宁，由于其刺激性套大而不能用作局部。到30年代，人们研究发现利多卡因具有局部麻醉作用，且作用比普鲁卡因强2倍，具有中等脂溶性，穿透力较强，作用快，时间长，适用于各种局部麻醉。
CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3 利多卡因
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H3COOCHONHCOCH2N(C2H5)2 尼万宁
（一）代表药物
盐酸利多卡因： Lidocaine Hydrochloride 1.结构式
CH3NHCOCH2N(C2H5)2 HCl H2OCH3
2.理化性质
本品为白色结晶性粉末，mp.75-79℃，无水物mp.127-129℃。本品易溶于水、乙醇，可溶于氯仿，不溶于乙醚。4.42%水溶液为等渗溶液。本品性质比普鲁卡因稳定，在酸或碱性液中均较稳定。（提问：为什么在酸碱液中比较稳定？原因有二：一为酰胺基比酯基稳定；二为酰胺基的邻位有甲基取代，具有一定的空间位阻，对酰胺基有保护作用。）
3.合成路线
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CH3CH3CH3HNO3Fe,HClNO2NH2CH3CH3CH3CH3CH3ClCH2COClNHCOCH2ClHN(C2H5)2NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3
本品的作用比普鲁卡因强2倍，作用维持时间延长1倍，毒性相应增加。本品还可用于抗心率失常。
除上述两个典型药物之外，还有盐酸丙胺卡因、 盐酸三甲卡因、盐酸布比卡因等。
CH3NHCOCHNHC3H7HClH3CNHCOCH2NH(C2H5)HClCH3CH3
CH3
盐酸丙胺卡因 盐酸三甲卡因
CH3NHCONCH3C4H9布比卡因
（布置复习思考题，让学生在已学代表药物的基础上自己合成丁卡因和布比卡因）
三、氨基酮类局部
氨基酮类局部是以电子等排体-CH2- 代替- O-而获得的异类具有较强局部麻醉作用的局部物。代表药物有达克罗宁、法立卡因
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C3H7OCOCHCH2N
法立卡因
C4H9O
盐酸达克罗宁：
C4H9OCOCH2CH2N达克罗宁
COCHCH2NHCl
合成路线
OHC4H9BrC4H9O(CH3CO)2OC4H9OCOCH31.(CH2O)n ,NH2.HCl,C2H5OHC4H9OOCCH2CH2N
四、氨基醚类
用醚键代替局部结构中的酯基和酰胺基，有两个化合物曾被临床用作表面，即奎尼卡因和普莫卡因。
OCH2CH2N(CH3)2NC4H9 奎尼卡因
n-C4H9OOCH2CH2CH2NO
普莫卡因
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五、氨基甲酸酯类
具有氨基甲酸酯结构的药物有地哌冬以及庚卡因，具有很强的局部麻醉作用。
NHCOOCH2NHCOOCHCH2N地哌冬
NHCOOCH2CH2O(CH2)6CH3N庚卡因
六、局部的构效关系：（板书，重点讲解）
以普鲁卡因和利多卡因为代表，从其结构考虑，可分为：亲酯部分、连接部分、亲水部分。由此考虑：
OCX(CH2)nNR2R1R
亲酯部分 连接部分 亲水部分 （1）亲酯部分： ①
亲酯部分可为芳环及其电子等排体，除吡啶环、喹啉环外其他芳杂环均可，作用强度顺序为：
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>NH>S>O>其他
② 苯环的对位有供电子基，如羟基、烷氧基、氨基取代，可增强局部麻醉
作用。
③ 苯环的对位以吸电子基如硝基取代则减少作用。
④ 苯环氨基上引入取代烷基，可增强局麻作用，如丁卡因比普鲁卡因强十
倍。
⑤ 酯、酰胺键邻位引入如氯、羟基、烷氧基等基团，由于位阻增加， 延
迟酯的水解而增强作用，延长作用时间。
（2）亲水部分：通常是仲胺或叔胺，但仲胺的刺激性较大，大部分药物都是
叔胺。也可用氢化的含氮杂环，如哌啶或吗啉。
（3）连接部分：
由极性基团和碳链组成。局麻药的稳定性受水解的影响较大。当为酯时，易受体内的酯酶水解，作用时间较短；为硫代酯时（如硫卡因，Thiocaine），可延缓水解时间，增强稳定性；为酰胺时（如普鲁卡因胺，Procainamide），稳定性比硫代酯强，麻醉持续时间较大。
碳链一般以1~3个碳原子长度时麻醉作用最好，当α-碳上有支链时，由于位阻的关系使酯链较难水解，局麻作用增强，但毒性随之增大。
局部除了在局部产生麻醉作用外，还可能被吸收进入血液循环。吸收到一定程度时对全身神经肌肉产生作用，其中最重要的是中枢神经系统和心血管系统的反应，如产生中枢的镇静、烦躁以及抗惊厥作用。局麻作用越强，
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越容易引起惊厥。 七、作用机制：
参考文献
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