内皮细胞型一氧化氮合酶基因多态性与血管性疾病的关系

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国外医学脑血管疾病分册２００２午７月　第１Ｏ卷第４期　・３０５・　・综述・　内皮细胞型一氧化氮合酶基因多态性与　血管性疾病的关系　朴翔宇　陶定波　摘要　内皮细胞型一氧化氮合酶基因是动脉粥样硬化性血管病的易感基因，该基因的多态性与　颈动脉粥样硬化斑块、缺血性卒中、心血管病、高血压病以及糖尿病肾病等血管性疾病的发生和发展　有一定的相关性。　关键词一氧化氮合酶；基因多态性；动脉粥样硬化　动脉粥样硬化性血管病，是多基因、多环境因素　用。迄今为止，ｅｃＮＯＳ与血管性疾病的关系研究较　共同作用的结果。近年来，许多学者致力于其易感　多，而其他两种类型相对较少。Ｓｏｍａ等＿４　指出，　．　基因的研究，内皮细胞型一氧化氮合酶（ｅｃＮＯＳ）基　ＯＳ和ｎＮＯＳ与心血管病无相关关系。　因是血管性疾病的一个候选基因。现就近几年来　２　ｅｃＮＯＳ基因及其多态性　ｅｃＮＯＳ基因多态性与动脉粥样硬化性血管性疾病，　ｅｃＮＯＳ存在于血管内皮细胞、神经组织和血小　如颈动脉粥样硬化斑块、缺血性卒中、心血管病、高　板中。人ｅｃＮＯＳ基因位于染色体７ｑ３５～３６，含２６　血压病以及糖尿病肾病的相关性综述如下。　个外显子和２５个内含子，总长２ｌ　ｋｂ，编码为含有　１一氧化氮与一氧化氮合酶　１　２０３个氨基酸的蛋白质。ｅｃＮＯＳ基因的变异主要　１９８０年Ｆｕｒｃｈｇｏ￣和Ｚａｗａｄｚｌｄ首次提出由内皮　有以下几种：（１）４号内含子处２７个碱基　细胞产生的内皮衍生舒张因子（ＥＤＲＦ）具有明显而广　（ＧＡＡＧＴＣＴＡＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＡ／ＧＧＧＧＧＴＧＡＧ）４次　泛的血管扩张作用。１９８７年Ｐａｌｍｅｒ等证明了ＥＤＲＦ　或５次串联重复，此处多数人的等位基因是５个重　即是一氧化氮（ＮＯ），是由Ｌ．精氨酸和分子氧在３种不　复序列，表示为ｅｃＮＯＳ４ｂ，少数人为４个重复序列，　同的一氧化氮合酶　Ｏｓ）催化下生成的。在血管内皮　表示为ｅｃＮＯＳ４ａ。其中第ｌ９个碱基，在ｅｃＮＯＳ４ｂ中　细胞中，ＮＯ是由ｅｃＮＯＳ催化产生的，它能激活血管　前３个重复为Ａ，后２个重复为Ｇ；而在ｅｃＮＯＳ　４ａ　平滑肌细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶，使胞内ｃＡＭＰ　中前２个重复为Ａ，后２个重复为Ｇ。据此，将ｅｃ．　浓度升高，从而发挥生理学效应，如扩张血管、抗血小　ＮＯＳ基因分为３种基因型（４ｂ／４ｂ，４ｂ／４ａ，４ａ／４ａ）和两　板聚集和白细胞黏附、抑制血管平滑肌细胞增生、防　类等位基因（４ｂ，４ａ）。（２）７号外显子处Ｇ８９４一Ｔ，即　止低密度脂蛋白氧化以及抑制血管收缩因子内皮素　第８９４位核苷酸Ｇ—Ｔ突变，导致其编码的第２９８　及血管紧张素Ⅱ的作用，从而调节局部血流量、抑制血　位氨基酸由谷氨酸变成天冬氨酸（Ｇｌｕ一　ｐ）。（３）　管早期动脉粥样硬化的形成¨引。基础水平ＮＯ释放　启动子区Ｔ　７８６一ｃ，即上游区域第７８６位核苷酸Ｔ　减少，不仅与多种病理过程有关，如动脉粥样硬化的　—Ｃ突变。（４）１３号内含子处（ＣＡ）ｎ的多态重复。　形成、高血压及血管痉挛等，而且也加重了动脉粥样　（５）启动子区Ａ９２２一Ｇ。（６）启动子区Ｔ　１４６８一　硬化性血管疾病的进程。　（７）ｌ８号内含子Ａ　ｃ替代。（８）内含子２３处Ｇ—Ｔ　ＮＯＳ是决定血管壁ＮＯ基础水平的关键酶。　的替代。其中，以前３者的研究较多。ｅｃＮＯＳ基因　根据酶的细胞或组织来源不同，将其分为３型，即神　多态性与ｅｃＮＯＳ功能减低有关。已有文献报道，　经元型ＮＯＳ（ｎｎＯＳ，ＮＯＳ－１）、免疫型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ，　ｅｃＮＯＳ基因不同位置的变异与血管性疾病的相关　ＮＯＳ－２）和ｅｃＮＯＳ（ＮＯＳ－３），从功能上讲，ｎＮＯＳ和　性不同。　ｅｃＮＯＳ属于原生型（ｃＮＯＳ），ｉＮＯＳ属于诱导型（　．　３　ｅｃＮＯＳ基因多态性与动脉粥样硬化性血管病的　ｏｓ）。目前公认，ｅｃＮＯＳ产生的ＮＯ有神经保护作　关系　用，而ｎＮＯＳ和ｉＮＯＳ产生的ＮＯ则有神经毒性作　Ｗａｎｇ等　发现，血浆ＮＯ代谢水平的变化，　３０％归因于ｅｃＮＯＳ基因多态性。他们对４２８名欧　作者单位：１１６００１大连医科大学附属第四临床医院神经内科（朴　洲健康白人进行了ｅｃＮＯＳ基因型以及ＮＯ代谢产　翔宇）；１　１６００１大连医科大学附属第一临床医院神经内科（陶定波）　物（盐及亚盐）的检测，结果显示，ｅｃＮＯＳ基　维普资讯 http://www.cqvip.com ・３０６・　医　因４号内含子区基因多态性与ＮＯ代谢产物水平　位基因ｂ的频率比为０．８８９／０．８６２／０．８５３，从而认　（ＮＯ　）有显著差异。Ｔｓｕｋａｄａ等　也指出，ｅｃＮＯＳ４ａ　为，在日本人中该基因多态性并不是缺血性脑血管　等位基因携带者血浆ＮＯ　比非ａ等位基因携带者　病的遗传危险因素。２００１年Ｈｏｕ等　对８８０例中　下降２０％，为ｅｃＮＯＳ基因多态性与ＮＯ相关的血管　国人（３６４例卒中患者，５１６例对照者）的研究显示，　病的研究提供了理论基础。　ｅｃＮＯＳ等位基因ａ在缺血性卒中与对照组中的频　３．１　ｅｃＮＯＳ基因多态性与颈动脉粥样硬化斑块　率差异显著（１７％：７．８％；ＯＲ，２．４４；９５％ＣＩ，　动脉粥样硬化性改变是导致许多严重疾病，如　１．６０～３．７１；Ｐ＜０．００５）），证实了ｅｃＮＯＳ第４号内　卒中、心肌梗死等心脑血管疾病的重要病理基础，遗　含子基因多态性可能是中国人患缺血性脑血管病的　传与环境因素是动脉粥样硬化的影响因素。有报道　危险因素，在无常见危险因素的缺血性脑血管　指出，遗传因素对动脉粥样硬化的形成起重要作用，　病患者中尤为显著。　多种基因可能单个或者联合作用导致动脉粥样硬化　３．３　ｅｃＮＯＳ基因多态性与心血管病　的形成　］。Ｌｅｍｂｏ等　研究了３７５例高血压病患　ｅｃＮＯＳ基因多态性与心血管病，如冠心病和心　者，测定ｅｃＮＯＳ基因中２个内含子（１３和４）多态性　肌梗死的研究较为广泛，近年来国内外均有报道。　及外显子７的多态性，结果显示外显子７，　ｐ２９８纯　１９９６年，Ｗａｎｇ等…　指出，澳大利亚长期吸烟者的　合子组颈动脉硬化斑块形成的发病率约为Ｇｌｕ２９８　ｅｃＮＯＳ第４内含子处基因多态性与冠心病关系密　的３倍，表明　ｐ２９８纯合子是本组患者颈动脉硬化　切，吸烟与ｅｃＮＯＳ　４ａ／ａ作为环境与遗传两大因素是　斑块形成的危险因素。　导致冠心病的主要原因。日本学者Ｉｃｈｉｈａｒａ等Ｈ　３．２　ｅｃＮＯＳ基因多态性与缺血性脑血管病　通过对日本人患心肌梗死与ｅｃＮＯＳ的研究证实，ｅｃ—　大量动物实验和人体研究证实，ＮＯ不仅能够　ＮＯＳ４ａ／ｂ基因多态性是日本人心肌梗死的危险　扩张血管、降低血小板聚集性和白细胞黏附性，而且　因素。ｅｃＮＯＳ基因多态性与冠心病、心绞痛的关系　在调节脑血流方面起着重要作用　ｊ。脑缺血时，ｅｃ—　得到了多国学者的肯定，但也存在分歧。德国学者　ＮＯＳ催化产生的ＮＯ通过增加脑血流量、抗血小板　Ｓｉｇｕｓｃｈ等¨　对ｌ　０４３例欧洲人的研究表明，冠心病　聚集和影响脑的自身调节反应等，对脑起保护作用。　及其严重程度与ｅｃＮＯＳ４ａ／ｂ多态性无相关性。法国　１９９８年，Ｍａｒｋｕｓ等　对５９７例英国人进行了ｅｃ—　学者Ｐｏｉｒｉｅｒ等　认为，法国人中ｅｃＮＯＳ　８９４Ｇ—Ｔ　ＮＯＳ基因第７号外显子多态性的研究，其中３６１例　的变异与心肌梗死无密切关系。最近，韩国学者　为缺血性卒中或ＴＩＡ患者，２３６例为正常对照者。　Ｐａｒｋ等　提出，随着年龄的不断增长，血管内皮和　结果显示，卒中组基因型如下：ｎｎ１２７（３５．２％），　平滑肌细胞的反应和其他功能也不断变化，ｅｃＮＯＳ　Ｎｎ１８７（５１．８％），ＮＮ４７（１３％）；对照组为ｎｎ４６（４０．　基因多态性和急性心肌梗死的关系与年龄有关，吸　７％），Ｎｎｌ０４（４４．１％），ＮＮ３６（１５．３％），Ｐ＝０．４４，两组基　烟的年轻人ｅｃＮＯＳ基因型为４　ａ／ａ者是患急性心肌　因型的分布无差异，证实ｅｃＮＯＳ基因７号外显子　梗死的高危因素。　８９４Ｇ－－－￣Ｔ与动脉粥样硬化性脑梗死和ＴＩＡ无关。　有关ｅｃＮＯＳ基因与高血压的关系，Ｕｗａｂｏ　ＭａｃＬｅｏｄ等　经过大量研究也取得了一致观点。　等　认为，ｅｃＮＯＳ　４ａ／ａ可能是日本人原发性高血压　Ａｋａｒ等　做了同样的研究，研究对象是４３例脑梗　患者的易感因素。Ｓｈｏｊｉ等Ⅲ　则认为，ｅｃＮＯＳ基因　死患者，年龄从ｌ０个月～ｌ８岁，排除２４例合并其　的７号外显子８９４Ｇ—Ｔ变异与原发性高血压相关，　他系统严重疾病的患者，剩余ｌ９例脑梗死患者　而ｅｃＮＯＳ基因４号内含子４ａ／ｂ多态性则与原发性　ｅｃＮＯＳ基因７号外显子基因多态性与脑梗死有关，　高血压无相关性。　但此结论尚需进一步研究证实。　３．４　ｅｃＮＯＳ基因多态性与Ⅱ型糖尿病肾病（ＯＮ）　自从Ｗａｎｇ等　报道了ｅｃＮＯＳ基因第４号内　Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ等　对日本人的调查结果表明，Ⅱ　含子２７个碱基的重复多态性与血浆ＮＯ　密切相关　型糖尿病伴肾病患者与无肾病患者相比，基因型为　之后，ｅｃＮＯＳ第４号内含子处２７个碱基重复序列的　ｅｃＮＯＳ４ａ／ａ的频率（１９．２％）明显高于后者（７．３％），　研究倍受瞩目。Ｙａｈａｓｈｉ等　。。４年前对日本人该基　ｌ　的ＤＮ患者携带ｅｃＮＯＳ４ａ等位基因，而在无肾病　因多态性与缺血性卒中的关系做了报道，１２７例卒　的糖尿病患者及正常人中却只占１３％左右，由此认　中患者（其中ｌ８例为血栓栓塞，５８例为腔隙性脑梗　为ｅｃＮＯＳ４ａ等位基因可能是ＤＮ的一个危险因素。　死，５ｌ例为无症状腔隙性脑梗死）与９ｌ例对照者等　逐步多元回归分析显示，高血压和ｅｃＮＯＳ基因多态　位基因频率比为０．８６２／０．８６８，缺血性卒中亚组中等　性是引起ＤＮ的相关因素。但并未能发现ｅｃＮＯＳ　维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学脑血管疾病分册２００２午７月　箍　鲞箜　・３０７・　基因多态性与高血压相关。而Ｆｕｊｉｔａ等¨　则未发现　ｅｃＮＯＳ基因多态性与ＤＮ相关。　ＮｅｌｌｒｏＩｏｇｙ，１９９９，５３（２）：４１８＿４２０．　９　ＡｋａｒＮ，ＡｋａｒＥ，ＯｅｄａＧ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎＧｈ／Ａｓｐ　ｐｏｌ－　ｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ＮｏＳ３　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｅｍｌｅ　ｓｔｒｏｋｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，　综上所述，动脉粥样硬化性血管病具有遗传易　感性，尽管由于遗传的特质性在不同种族、不同地区　５５ｆ３１：４６０－４６１．　１０　Ｙａｈａｓｈｉ　Ｙ，Ｋａｒｉｏ　ｌ（＇Ｓｈｈａｍｄａ　ｌ（＇ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　２７－ｂｐ　ｒｅｐｅａｔ　ｐｏｌｙｍｏｒ。　ｐｈｉｓｍ．ｍ　ｈａｔｒｏｎ　４　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ１　ｃｅｌｌ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ．ｍ　ａ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｌａｔｏｎ．ＢｌｉｏｏｄＣｏａｇｕｌＦ　ｒｌｍｏｌ－　的研究结果存在差异，但可以肯定的是，ｅｃＮＯＳ基　因多态性与血管病有一定的关系，是引起早期血管　动脉粥样硬化的危险因素。检测ｅｃＮＯＳ基因型，对　ｙｓｉｓ，１９９８．９（５）：４０５－４０９．　１１　Ｗａｎｇ　ＸＬ，Ｓｈｎ　ＡＳ，Ｂａｄｅｎｈｏｐ　ＲＦ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｍｏｋｉｎｇ。ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｒｙ　ｄｉｅｓｅａｓｅ　ａｓＳＯＣｉａｔｄ　ｗｉｅｔｈ　ａ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｔｈｄｉａｌ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ．Ｎａｔ　Ｍｅｄ、ｌ９９６，２（１１：４ｌ４５．　１２　Ｉｃｈｍａｌａ　Ｓ．Ｙａｍａｄａ　Ｆｕｊｉｍｕｒａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｏｉｎ　ｏｆａ　ｐｏｌｙｍｏｒ－　ｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ｈｅ　ｅｎｄｏｔｔｈｅｌｉａｌ　ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｗｉｔｈ　于警惕动脉粥样硬化的形成、早期预防动脉粥样硬　化性血管病以及进行基因治疗等具有重要意义。　参考文献　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ－ｍｆａｒｃｔｏｉｎ．ｍ　ｔｈｅ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｈｔｏｉｎ．Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｋ　１９９８，８１ｆ１１：８３—８６．　１３　Ｓｉｇｕｓｃｈ　ＨＨ，Ｓｕｒｂｅｒ　Ｒ．Ｌｅｈｍａｎｎ　Ｍ　ｅｔ　ａＬ　Ｌａｃｋ　ｏｆａｓｓｏｃｉａｔｏｎ　ｂｅ－ｉ　ｔｗｅｅｎ　２７－ｂｐ　ｒｅｐｅａｔ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ－ｍ＿ｍｔｒｏｎ４　ｏｆｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅｌａ１ｎ　ｉｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌａｂ　Ｉｎｖｅｓｔ，２０００，６０（３１：２２９－２３５．　ｌ　Ｍａｒｋｕｓ　ＨＳ，Ｒｕｉｇｒｏｋ　Ｙ’ＡｌｌＮ，ｅｔ　ａＬ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｎｉｔｒ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｅｘｏｎ　７　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，￣ｃｈｃｒｎｉｃ　ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ　ｃａｒｏｔ－　１４　Ｐｏｋｉｅｒ　Ｏ，Ｍａｏ　Ｃ，Ｍａｌｌｅｔ　Ｃ，ｅｔ　ａＬ　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ—ｎｏ　ｃｏｎｓｉｓｔｎｔｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｍｙｏ－　ｃａｒｄｉａ１．ｍｆａｒｃｔｉｏｎ．ｍ　ｔｈｅ　Ｅ（－ｒＩＭ　ｓｔｕｄｙ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９．２９　ｉｄ　ａｔｈｅｒｏｍａ．Ｓｔｒｏｋｅ，１９９８，２９（９１：１９０８－１９ｌ１．　２　Ｌｅｍｂｏ　Ｇ．ｄｅ　Ｌｕｃａ　Ｎ．Ｂａｔｔａｇｌｉ　Ｃ，ｅｔ　ａＬ　Ａ　ｃｏｍｍｏｎ　ｖａｒｉａｎｔ　ｏｆ　ｅｎｄｏ－　ｔｈｅｌｉａｌ　ｎｉｔｒ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ（Ｇｈ２９８Ａｓｐ）ｉｓ　ａｌｌ　ｈａｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｉｓｋ　ｆａｃ－　ｔｏｒ　ｆｏｒ　ｃａｒｏｔｉｄ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌ￣ｏｓｉｓ．Ｓｔｒｏｋｅ，２ｏｏ１，３２ｆ３１：７３５－７４０．　ｆ４１：２８４－２９０．　１５　Ｐａｒｋ　ＪＥ，Ｌｅｅ　Ｗ｝Ｌ　Ｈｗａｎｇ　Ｔ｝Ｌ　ｅｔ　ａ１．Ａｇｈａｇ　ａｆｆｅｃｔｓ　ｔｈｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｏｎ　ｉｂｅｔｗｅｅｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ａ—　ｃｕｔｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉａ１．ｍｆｒｃｔｉａｏｎ　ｔｈｅ　Ｋｏｒｅａｎ　ｍａｌｅ　ｐｏｐｕｈｔｏｎ．Ｋｉｏｒｅａｎ　Ｊ　３　Ｈｏｕ　Ｌ，Ｏｓｅｉ　Ｈｙ￣ｍａｎ　Ｄ，Ｙ＿ｕ｝Ｌ　ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　２７＿ｂＤ　ｒｅｐｅａｔ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｅｃＮｏＳ　ｇｅｎｅ　ｗｉｔｈ　ｉｓｃｈｅｍｉｏ　ｓｔｒｏｋｅ．ｍ　Ｃｈ　ｅｓｅ　ｐａ．　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，２ｏｏ０，１５（１１：６５－７０．　１６　Ｕ、ｖａｂｏ　Ｊ，Ｓｏｍａ　Ｍ，Ｎａｋａｙａｍａ　Ｔ．ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｏｎ　ｏｆ　ａ　ｖａｉｒｉａｂｌｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆｔａｎｄｅｍ　ｒｑ）ａｔｅｓ－ｍｔｈｅ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｖｅ　Ｒｉｉｒｔｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｔｉｅｎｔｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２ｏｏ１，５６ｆ４１：４９０－４９６．　４　Ｓｏｍａ　Ｍ．Ｎａｋａｙａｍａ　Ｔ．Ｋａｎｍａｔｓｕｓｅ　Ｋ　Ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｎ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｔ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｗｉｔｈ　ｅｓｓｅｎｔａｌｉ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ｍ　Ｊａｐａｎｅｓｅ．Ａｍ　Ｊ　Ｈｙｐｅｒ－　Ｏｐｈａ　Ｎｅｐｈｒｏｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，１９９９，８（１１：８３－８７．　５　Ｗａｎｇ　ＸＬ．Ｍａｈａｎｅｙ　ＭＣ．Ｓｉｍ　ＡＳ，ｅｔ　ａＬ　Ｇｅｎｅｔｅ　ｃｏｎｔｌｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｅ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ　ｎｉｔｌ￣ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｔｏ　ｐｌａｓｍａ　ｎｉｔｒｌｅ　ｔｅｎｓ，１９９８，ｌ１（１　Ｐｔ　１１：１２５－１２８．　１７　Ｓｈｏｊｉ　Ｍ．Ｔｓｕｔａｙａ　Ｓ．ＳａＲｏ＆ｅｔ　ａ１．Ｐｏｓｎｉｖｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｏｎ　ｏｆｅｉｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｔｎｓｉｅｏｎ－ｍ　ｎｏｒｔｈ—　ｏｘｉｄｅ　ｌｅｖｅｌｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　ｎｌｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　８ｉｏｌ，１９９７，１７（１１　１：３１４７．　３ｌ５３．　ｅｒｎ　Ｊａｐａｎ．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，２０００．６６ｆ２６１：２５５７－２５６２．　１８　Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ　Ｓ，Ｂａｂａ　Ｔ，Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｗｉｔｈ　ａｎ　ｈａｃｒｅａｓｅｄ　ｒｉｓｋ　ｆｏｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　６　ＴｓｕｋａｄａＴ，Ｙｏｋｏｙａｍａ　Ｋ　ＡｒａｉＴ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｃＮＯＳ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｓｍａ　ＮＯ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ｅｖｅ￣－ｌｍ　ｔｏ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ＿ｍ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｓ．Ｄｉｅａｂｅｔｓ，２０００，４９（ｅ３）：　５００－５０３．　ｈｕｍａｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ　ｌ￣ｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，１９９８，２４５（１、：１９０—１９３．　７　Ｗｈ　ＩｕＰ，Ｄｅａｎｅ　Ｃ，Ｖａｌｈｎｃｅ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｉｎｈ　ｉｔｉｏｎ　ｍ　ｈｕｍａ．ｎｓ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｆｌｏｗ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｔｈｅ　ｈｙｐｅｒｅｍｌｅ　ｒｅ—　１９　Ｆｕｊｉｔａ　Ｈ　Ｎａｒｉｔａ　Ｔ，Ｍｅｇｕｒｏ　Ｈ　ｅｔ　ａ１．Ｌａｃｋ　ｏｆａｓｓｃｉｏａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ａｎ　ｃＮＯＳ　ｇｅｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ｍ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａ－　ｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａ．Ｓｔｒｏｋｅ。１９９８，２９ｆ２１：４６７－４７２．　８　ＭａｃＬｅｏｄ￣Ｕ，Ｄａｈｉｙａｔ　Ｍ　，Ｃｕｍｍ　ｇ八ｅｔ　ａＬ　Ｎｏ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅ—　ｔｗｅｅｎ　Ｇｈ／Ａｓｐ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ＮＯＳ３　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ．　ｂｅｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｌｉｆｒａｔｉｅｖｅ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．Ｈｏｒｍ　Ｍｅｔａｂ　Ｒｅｓ，２０００，３２（２）：８０・８３．　（收稿：２００１一ｌ０—１　１修回：２００２￣４—１９）　医学简讯・　动脉瘤夹闭术常规术中血管造影的评价　动脉瘤夹闭术后，通常需要进行血管造影评价夹闭位置，排除残余动脉瘤或载瘤动脉闭塞。术后血管造影　残余动脉瘤和载瘤动脉闭塞的发生率高达１２％和１９％。术中血管造影可立即改变夹闭部位来防止这些意外。　Ｃｈｉａｎｇ等对１９９６－－２０００年美国马里兰州Ｊｏｈｎｓ　Ｈｏｐｋｉｎｓ医院所有手术治疗的动脉瘤患者进行了前瞻性　研究，共２８４例动脉瘤患者。对３３７个动脉瘤进行了３０３次手术治疗，平均年龄５１岁（１４～８５岁），其中男　性７８例。多发性动脉瘤占１２％，大（直径＞１０　ｍｍ）或巨大动脉瘤（直径＞２５　ｍｍ）占１７％，后循环动脉瘤占　１１％，６３％的手术在ＳＡＨ后进行。所有患者均在夹闭后立即进行动脉造影。如发现残余动脉瘤或载瘤动脉　闭塞则改变夹闭位置，然后再进行动脉造影，直至满意为止。　结果发现，１１％的动脉瘤由于术中血管造影发现意外而改变了夹闭位置，其中６．５％为残余动脉瘤，３％　为载瘤动脉闭塞，１．５％同时出现残余动脉瘤和载瘤动脉闭塞。Ｌｏｇｉｃ回归分析表明，大和巨大动脉瘤发生术　中因血管造影发现意外而改变夹闭位置的危险性明显增加（ＯＲ＝４．２），直径＜ｌ０　ｍｍ的前交通动脉动脉瘤　术中血管造影发现意外的危险性明显增加（ＯＲ＝３．２）。２４例患者术后也进行血管造影，结果术中造影结果　假阴性２例（８．３％）和假阳性１例（４．２％），前者都位于前交通动脉，都因不完全夹闭再次出血而不得不再次　手术。３０３次手术发生８次（２．６％）血管造影相关的并发症，其中只有１例造成永久性神经功能缺损。　血管造影并发症与年龄、ＳＡＨ的存在或严重动脉粥样硬化之间无相关性。Ｃｈｉａｎｇ指出，尽管术中常规血管　造影还不能代替手术时医生的细致观察，但它对许多颅内动脉瘤的手术治疗是安全和非常有用的手段。　（曲东锋）